界面新闻记者 | 黄华

界面新闻编辑 | 谢欣

在首个胰岛素上市百年之际，这种被认为是人类历史上最重要之一的药品，终于有望成为平价药。

3月16日，赛诺菲宣布其甘精胰岛素来得时在美国降价78%，对于所有患者自费部分将不超过35美元，无论是否有商业保险。同时，谷赖胰岛素也将降价70%。新的价格将于2024年1月1日生效。

来得时是胰岛素领域最经典的产品之一，它是全球首个长效胰岛素类似物，也是知名的药品“重磅炸弹”。赛诺菲当前的降价实际上是意料之中的事情，因为在此前近半个月时间里，另外其他两大胰岛素巨头礼来、诺和诺德都已经率先宣布降价，相关产品降价幅度都在70-80%。

事实上，围绕胰岛素的高价问题，赛诺菲、礼来、诺和诺德时常陷入包括贿赂在内的各类争议中。2022年8月，美国国会通过的《通胀削减法案》，要求医疗保险部分覆盖患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元，自2023年1月1日起生效，这被认为直接促使了胰岛素降价。

而在国内，胰岛素在2021年11月就已经被集采，头部公司甘李药业的主流产品降幅在60%以上。其中，甘精胰岛素在降到50元以下。

百年胰岛素曾频陷高价争议

无论是赛诺菲、礼来还是诺和诺德，都是胰岛素行业的第一梯队。依靠胰岛素产品，这些公司获得了巨大的收益。2022年财报中，诺和诺德的胰岛素业务全年收入为529.52亿丹麦克朗（约70亿欧元），赛诺菲仅靠来得时就实现销售额225.9亿欧元。而和口服的化学小分子药物相比，注射类的胰岛素显然是利润更高的产品。

不过，作为最贵系列的药物之一，胰岛素产品的价格问题时常引发关注。而作为国际胰岛素巨头，赛诺菲、诺和诺德和礼来等公司近些年也依旧在上调胰岛素药物价格。据行业媒体《E药经理人》报道，过去几年，美国胰岛素药品每张处方售价从25美元上涨至450美元，部分患者每月在胰岛素药物上的花费高达900美元。

由此，在2017年，赛诺菲、诺和诺德和礼来受到一项集体诉讼。原告称，这些公司提高了胰岛素药品价格，患者要为这不断上涨的价格买单，而这三家公司涨价的原因是为提高定价与实际价格之间的差值，好给PBM（Pharmacy Benefit Management，药房福利管理）公司回扣，从而提高销售额。

2021年7月初，美国地方法院接受了对赛诺菲、诺和诺德和礼来及PBM公司对胰岛素类似物药品涨价，涉嫌贿赂和欺诈的指控。在对外媒的回应中，赛诺菲曾提到“目前的指控是没有根据的”。寡头相争，药物价格高居不下，是胰岛素价格时常引发争议的主要原因。而当前三家公司的降价也是在这样的大背景下出现的。

从诞生至今，胰岛素的使用历程已有百年。1921年，加拿大科学家Frederick Banting和助手Charls Best首次成功从两只胰腺萎缩的狗中提纯出降糖物质，命名为胰岛素。1923年10月，礼来公司从牛、猪胰腺中提取的结晶胰岛素（商品名：Insulin）上市。产品上市当年，就有7500个医生为2.5万名胰岛素病人开了胰岛素处方。同在1923年，Banting被授予诺贝尔医学和生理学奖。

但是，最开始获得胰岛素的方法是从屠宰场拿到冷冻的牛和猪的胰脏，再从磨成粉的胰脏中提纯胰岛素，因此只能满足很少一部分病人的需求，如何大量制造胰岛素是摆在班廷面前的一个难题。

于是，在上世纪50年，胰岛素的全部化学结构被破解。到20世纪80年代，通过基因重组技术及生物合成方法将人胰岛素的基因转给酵母菌或大肠杆菌，高纯度的人胰岛素得以生产。这为人胰岛素的大量生产应用奠定基础。1981年，礼来公司上市了世界上第一支人胰岛素优泌林。和优泌林同属于二代胰岛素的产品还有诺和诺德的诺和灵。

由于存在低血糖风险和餐前30分钟使用的限制，第三代胰岛素在随后出现，也就是胰岛素类似物。通过改变某些氨基酸的排列顺序，使其聚合特性发生改变，从而改变药物药代动力学，或吸收更迅速，或吸收缓慢平稳，由此，它能更稳定地控制糖尿病患者的血糖水平。1996年，第一种胰岛素类似物赖脯胰岛素面世。

除了赖脯胰岛素，门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、谷赖胰岛素都属于胰岛素类似物。赛诺菲甘精胰岛素来得时，诺和诺德的诺和平均属于这一产品。到了2016年，三代胰岛素已经占据美国市场份额的85%。国际糖尿病联盟（IDF）最新披露的数据显示，美国约有3100万名糖尿病患者，2019年，他们的医疗费用支出达到2946亿美元。

针对胰岛素类似物的大规模应用，2021年11月，世卫组织曾指出，全球市场已经从生产成本相对较低的人胰岛素转向价格更高的合成胰岛素，合成胰岛素的价格可能高出三倍；世卫组织呼吁通过集中采购和提高价格透明度来规范价格和加价行为，并提高服务不足地区的本地制造能力，从而提高可负担性。

国内已先行集采降价

在诸多风波过后，胰岛素也终于走向低价时代。赛诺菲降价之前，其他两家胰岛素巨头已经下调了胰岛素的价格。

3月1日，礼来制药宣布将其最畅销的两款胰岛素产品——Humalog（赖脯胰岛素注射剂）和Humulin（优泌林，人胰岛素）降价70%，将于第四季度生效；将其非品牌胰岛素Insulin Lispro Injection 100 units/mL的上市价格降至每瓶25美元，今年5月1日起生效，将成为用餐时间服用的最便宜的胰岛素。在宣布降价后，礼来的股价在3月初出现过下跌。

2022年，赖脯胰岛素Humalog和人胰岛素Humulin合计为礼来贡献了30亿美元的收入，主要收入来源便是美国市场。大幅度降价之后，礼来的经营业绩也必持续受影响。不过，礼来的胰岛素类产品近年销售颓势明显。2022年，前述两个产品中，赖脯胰岛素Humalog年销售额20.61亿美元，同比下降16%；人胰岛素Humulin年销售额10.19亿美元，同比下降17%。

在礼来降价之后，3月14日，诺和诺德宣布在美国大幅降低胰岛素类药物的价格，其中门冬胰岛素诺和锐（NovoLog）降价75%，人胰岛素和地特胰岛素，具体为诺和灵（Novolin）与诺和平（Levemir）降价65%，新价格将从2024年1月起执行。此外，诺和诺德还计划下调其无品牌胰岛素产品的价格，以匹配诺和诺德相应品牌的降价操作。

这一变化的背后，还和美国的政策变化直接相关。2022年8月，美国国会通过了《通胀削减法案》，主要针对“老药”，即那些未受到仿制药冲击，上市时间达到7年的小分子药物，或者上市时间达到11年的大分子药物。其中规定，医疗保险部分覆盖患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元，自2023年1月1日起生效。

虽然《通胀削减法案》对患者自付费用的控制仅限于医保患者，但拜登在演讲中呼吁，要在所有患者中将胰岛素的限价控制在35美元这一声音也极大地影响了企业决策。除了政策影响，胰岛素的市场竞争格局也在变化，新型降糖药物的出现和胰岛素生物类似药的问世都在挤压老一代胰岛素的市场，也驱动药企更新战略。

其中，GLP-1受体激动剂降糖药上升势头不容小觑。通俗理解，GLP-1是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素，起作用方式系通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并能够延缓胃排空，代表产品有利拉鲁肽、司美格鲁肽等等。

2022年，GLP-1的市场规模已经在超过胰岛素，成为糖尿病市场最大驱动力。在9%的糖尿病患者使用GLP-1的情况下，该类产品已经贡献了31%的市场份额。同时，该类药物还在探索超重适应症。而在GLP-1的药物中，赛诺菲、礼来、诺和诺德也都没有缺席。礼来和诺和诺德的胰岛素销售额均有不同程度的下降，销售额拉升主要靠GLP-1业务。

而胰岛素在国内的降价，来的甚至要比国际上更早。

2021年11月，作为专项集采品种，国家胰岛素带量采购在上海开标。2022年7月，全国31省份全部落地实施胰岛素集采。前述国际三大胰岛素巨头也均参与了胰岛素集采。国内头部企业之中，甘李药业和通化东宝也在其中。其中，通化东宝是“二代胰岛素之王”，人胰岛素是其主力产品，甘李药业主要是三代胰岛素。

据企业中标公告，甘李药业门冬胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素集采后价格已经降至19.98元/支、48.71元/支、23.98元/支。在集采之前，前述三个产品价格为59.8元/支、143.97元/支、60元/支，降幅67%、66%、60%。虽然降幅不如甘李药业，但是通化东宝的门冬胰岛素、甘精胰岛素、人胰岛素价格在降价后的价格也已经跌至42.33元/支、77.98元/支、28.96元/支。

由此，这两家公司的业绩也发生明显波动。2022年内，通化东宝实现营收27.7亿元，同比下降15.09%，实现扣非净利润8.46亿元，同比下降23.45%。同一时期，甘李药业预计自己的扣非净利润将会出现超4亿元的亏损额。

而在胰岛素主流市场美国发生产品降价之际，国内的胰岛素厂家仍在在冲击欧美市场。

虽然欧美产品价格的确高于国内，但本土企业收益预期或需重新评估。在进军欧美方面，甘李药业十分积极。2月末，甘李药业信息显示，旗下甘精、赖脯、门冬三款胰岛素都有欧美两地的申报计划，工作在按计划推进中；2月23日，该公司表示，其甘精胰岛素注射液上市许可获美国食品药品监督管理局（FDA）受理。同在2月，通化东宝的人胰岛素注射液产品上市许可申请也获欧洲药品管理局受理。

除了进军海外以获得更多收益，研发新产品是另一种方式，包括研发每周注射一次地产品。例如，在2022年7月，甘李药业公告其GZR获批临床。GZR4是该公司在研的每周皮下注射给药一次的超长效胰岛素周制剂。不过，这种方式的危机在于，诺和诺德和礼来在内的国际大厂同样在研发这一方向产品，甘李药业未必能率先上岸。同时，GLP-1药物的冲击也同样发生在国内降糖药领域。

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